Министерство здравоохранения и медицинской
промышленности Российской Федерации

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ
НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ
ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ им. ГЕЛЬМГОЛЬЦА

УТВЕРЖДАЮ

Директор института

доктор мед. наук

24 октября 1994 г.

ПРОСПЕКТИВНОЕ И РЕТРОСПЕКТИВНОЕ
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ
КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ СЕМЕЙ
С ОФТАЛЬМОПАТОЛОГИЕЙ В ПОПУЛЯЦИЯХ
С ВЫСОКОЙ ЧАСТОТОЙ
КРОВНО-РОДСТВЕННЫХ БРАКОВ

Информационное письмо

Москва — 1995

Информационное письмо подготовлено в Московском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте глазных болезней им. Гельмгольца и в Институте клинической генетики Медико-генетического научного центра Российской академии медицинских наук.

Авторы: член-корр. мед. наук Е. К. Гинтер, канд. мед. наук О. В. Хлебникова, доктор мед. наук А. В. Хватова.

В настоящем информационном письме представлены особенности и принципы проспективного и ретроспективного медико-генетического консультирования семей с офтальмопатологией в популяциях с высокой частотой кровно-родственных браков.

Информационное письмо предназначено для офтальмологов, педиатров поликлиник и стационаров, врачей-генетиков медико-генетических консультаций, организаторов здравоохранения.

К ним можно отнести популяционно-ориентированное медико-генетическое консультирование, которое базируется на использовании эпидемиологического подхода к выявлению широкого круга наследственной патологии. Основой для такого медико-генетического консультирования могут служить наши исследования, которые проводились в течение ряда лет в бывших республиках Средней Азии.

Настоящее информационное письмо основано на анализе результатов этих оригинальных комплексных клинико-генетических и популяционных исследований населения ряда районов Хорезмской и Самаркандской областей Узбекистана, Гиссарского района Таджикистана. Особенностью применяемого нами метода является обзорное обследование в три этапа. На первом проводится сбор информации у врачей и фельдшеров местного здравоохранения с помощью анкеты, позволяющей регистрировать до 500 нозологических форм наследственных заболеваний, среди которых заметное место занимают наследственные заболевания глаз. На втором этапе в отобранных семьях врачом-генетиком собирается клинико-генеалогическая информация, позволяющая установить тип наследования патологии. На заключительном третьем этапе врачи офтальмолог, педиатр, ортопед, невропатолог, дерматолог из ведущих НИИ г. Москвы проводят углубленное клиническое, параклиническое, биохимическое обследование пробандов и их родственников. При регистрации учитывались семьи с двумя или более больными и предполагалось, что регистрация является исчерпывающей.

Сегрегационный анализ показал, что таким методом выявляется большая часть груза наследственных заболеваний, кроме того, при расчете частоты больных с определенными нозологическими формами учитывалась доля возможно пропущенных семей с единичными случаями заболевания. Этот унифицированный метод выявления больных в различных популяциях не исключает, однако, возможности пропусков случаев наследственной патологии. В специально проведенном исследовании было показано, что доля пропущенных больных достигает почти 20%. Кроме того, следует учитывать, что часть относительно легких наследственных заболеваний глаз, незначительно снижающих остроту зрения и не приводящих к ограничению бытовых и социальных возможностей населения, могут не попасть в нашу выборку.

Распространенность наследственной офтальмопатологии в целом и отдельных нозологических форм рассматривалась в связи с особенностями популяционной структуры населения.

Данное информационное письмо рассчитано на офтальмологов, педиатров поликлиник и стационаров, врачей-генетиков медико-генетических консультаций, организаторов здравоохранения.

Генетическая и демографическая структура любой популяции влияет на поведение мутантных генов в любой популяции, а, следовательно, на распространение в ней наследственных болезней. Различия в генетической и демографической структуре разных популяций обуславливают и различия в особенностях распространения в этих популяциях наследственных болезней.

Демографическая структура среднеазиатских популяций характеризуется прежде всего высокой рождаемостью и высокой смертностью, особенно детской. Это приводит к расширенному воспроизводству популяции, так что время удвоения численности популяции практически совпадает с продолжительностью поколения. В результате половозрастная структура оказывается сдвинутой в сторону дорепродуктивной и репродуктивной частей с резким уменьшением пострепродуктивной части. Такая демографическая структура популяции должна обуславливать относительно большую распространенность аутосомно-рецессивной патологии по сравнению с аутосомно-доминантной и большую распространенность аутосомно-рецессивной и меньшую — аутосомно-доминантной патологии в данной популяции по сравнению с регионами с иной демографической структурой, например, европейскими регионами. Второй особенностью демографической структуры является большой размер семьи. При одной и той же частоте мутантного гена в условно европейской и среднеазиатской популяции это приводит к тому, что в среднеазиатской популяции будет меньше пораженных семей по сравнению с европейской популяцией, но будет большим число больных в семье.

Основную часть груза наследственной патологии глаз в этих регионах составляют аутосомно-рецессивные заболевания (8 больных на 10 000 населения). Аутосомно-доминантные и Х-сцепленные рецессивные заболевания встречались значительно реже — примерно 1 больной на 10 000 населения. Изолированные заболевания органа зрения, т. е. без сопутствующей патологии других органов и систем, с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования отмечены с частотой 5,4 больных на 10 000 населения, примерно с такой же частотой встречались наследственные глазные заболевания, входящие в состав синдромов (5,5 больных на 10 000 населения). В этих случаях изменения органа зрения сочетались с поражением других органов и систем или были результатом наследственных нарушений белкового, углеводного, минерального, липидного обмена веществ, патологии соединительной ткани.

Таблица 1

Клинические особенности различных форм тапеторетинальных абиотрофий создают определенные сложности в медико-генетическом консультировании как заболевания с возрастзависимым проявлением первых признаков патологии. Так, диагноз наиболее часто встречающегося в этой популяции амавроза Лебера может быть поставлен уже в роддоме. Врожденная тапеторетинальная абиотрофия или амавроз Лебера характеризуется резким снижением остроты зрения, наличием нистагма, косоглазия. При ретиноскопии могут выявляться как незначительные изменения зрительного нерва и сетчатки (деколорация диска зрительного нерва, сужение сосудов, перераспределение пигмента), так и нормальная клиническая картина глазного дна. Электроретинограмма, как правило, отсутствует. В большинстве случаев заболевание не прогрессирует. Могут быть неврологические изменения. Аутосомно-рецессивная тапеторетинальная абиотрофия смешанная и периферическая формы характеризуются появлением первых признаков заболевания до 15 лет и быстрым течением процесса.

Аутосомно-доминантная тапеторетинальная абиотрофия периферическая и беспигментная пигментная обычно появляются после 20 лет и медленно прогрессируют.

Клиническое течение периферической формы тапеторетинальной абиотрофии характеризуется снижением темновой адаптации, сужением полей зрения и угасанием электроретинограммы. Нарастающее снижение полей зрения может привести к “трубчатому” зрению. На глазном дне определяются пигмент в форме “костных телец” или мелких глыбок, зерен, мелкие атрофические очажки по экватору. Интенсивность патологической пигментации может варьировать. Диск зрительного нерва имеет монотонно-желтое окрашивание. Выраженные атрофические изменения диска зрительного нерва наблюдаются у 1/4 пациентов. Также могут быть атрофические изменения увеитного тракта, дистрофия стекловидного тела, осложненная катаракта.

При смешанной форме тапеторетинальной абиотрофии одновременно с гемеролопией и сужением полей зрения понижается центральная острота зрения. Со временем появляются центральные скотомы и нарушение цветного зрения. Патологические изменения сетчатки происходят как в макулярной области, так и на периферии.

При беспигментной пигментной тапеторетинальной абиотрофии отмечается отсутствие типичной патологической пигментации. Сетчатка по периферии истончена, имеет сероватый цвет, выявляется гиперрефлексия. В остальном патологическому процессу свойственны те же закономерности.

Наследственные катаракты чаще двусторонние, выявляются при рождении или на первом году жизни, помутнения хрусталиков атипичные частичные или полные с наличием кальцификатов и полурассасыванием хрусталиковых масс.

Генетически детерминированная системная патология установлена у 51,6% больных. Наиболее частыми среди них были аутосомно-рецессивные синдромы Лоуренса — Барде — Бидля — Муна, альбинизм полный кожно-глазной, лейкодистрофия, синдром Ушера, мукополисахаридоз. Синдром Лоуренса — Барде — Бидля — Муна характеризуется наличием ожирения, гипогенитализма, постаксиальной полидактилии, различных форм тапеторетинальных абиотрофий, умственной отсталости в сочетании с неврологической симптоматикой (спастические параплегии, судороги), могут быть пороки сердца, мозга.

Лейкодистрофия имеет несколько форм, главными признаками заболевания являются прогрессирующая потеря психомоторных навыков, увеличение концентрации белка в спинномозговой жидкости, может быть атаксия. Офтальмологически определяется прогрессирующая атрофия зрительного нерва, нистагм.

При синдроме Ушера с рождения выявляется нейросенсорная глухота разной степени, тапеторетинальная абиотрофия появляется в 10—20 лет.

Среди аутосомно-доминантных заболеваний следует отметить синдром Ваарденбурга и Марфана (табл. 1).

Минимальными диагностическими признаками синдрома Ваарденбурга являются нейросенсорная глухота, телекант, широкая переносица, седая прядь волос, гетерохромия радужек.

При синдроме Марфана отмечается высокий рост, арахнодактилия, гипермобильность суставов, сколиоз, воронкообразная или килевидная грудная клетка, аневризма аорты, недостаточность сердечных клапанов, могут быть паховые и диафрагмальные грыжи, нефроптоз. Офтальмологически определяется прогрессирующая сублюксация хрусталиков чаще кверху, миопия высокой степени, может появляться отслойка сетчатки.

Обращает на себя внимание локальное накопление и большое разнообразие нозологических форм аутосомно-рецессивных редких дифференцированных и недифференцированных клинически и биохимически с ранее описанными в литературе синдромов (табл. 1).

В целом для популяции с высокой частотой кровно-родственных браков характерным является значительное число инвалидов по зрению с наследственными заболеваниями глаз (10 человек на 10 000 населения), причем структуру инвалидности определяют аутосомно-рецессивные заболевания.

Серьезная проблема для медико-генетического консультирования в Средней Азии представляет собой исторически сложившаяся и поддерживающаяся стратегия репродуктивного поведения большинства семей, которую можно определить как стремление исчерпать репродуктивный потенциал женщины.

Рекомендации относительно планирования дальнейшей желанной беременности основываются на величине риска возникновения заболевания, тяжести клинических проявлений, возрасте манифестации, наступления инвалидности у больного, возможности пренатальной диагностики, социальной реабилитации пациентов.

Генетический риск выражает вероятность появления заболевания глаз у обращающегося или его родственников, а также в потомстве, определяется путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях или с помощью эмпирических данных.

Суммарный риск рождения больного ребенка от кровнородственного брака складывается из риска повторного появления данного заболевания в семье, риска возможных других рецессивных заболеваний в данной семье, риска перинатальной смертности и общепопуляционного риска.

Медико-генетическое консультирование в государствах Средней Азии в определенном смысле для классических ситуаций упрощено из-за большого размера семьи (в среднем — 6 человек) при установленном клинически и генеалогически типе наследования и когда заболевания глаз врожденные (амавроз Лебера, врожденная катаракта, глаукома, криптофтальм, альбинизм).

1. Ретроспективное медико-генетическое консультирование проводится при обращении семьи с одним больным родителем и одним больным ребенком. В данной ситуации имеется аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью. Риск рождения последующих больных детей равен 50% (рис. 1).

4. При медико-генетическом консультировании мультифакториальных заболеваний, обусловленных взаимодействием наследственных и внешнесредовых факторов (некоторые формы глаукомы, катаракты, ретинопатии, хориоретиниты и др.), повторный риск возникновения заболевания в семье, как правило, достаточно низкий. Он устанавливается эмпирическим путем и редко превышает 10%. В большинстве случаев патология манифестирует в более старшем возрасте, иногда чаще проявляется у мужчин или у женщин.

5. Сложным является медико-генетическое консультирование семей с возрастзависимыми признаками глазных заболеваний, как аутосомно-доминантными, так и рецессивными. В этих семьях признаки патологии полностью проявляются только к определенному возрасту (тапеторетинальная абиотрофия). Расчет риска рождения больного ребенка должен проводиться только врачом-генетиком с помощью сложных математических формул.

6. Значительные сложности в консультировании представляют единичные случаи наследственных глазных заболеваний в семье, которые могут представлять собой новые аутосомно-доминантные, Х-сцепленные или аутосомно-рецессивные. В такой ситуации расчет риска рождения больного проводится сложным математическим методом врачом-генетиком.

Расчет риска проводится по формуле: 1 — (1—F/4)^2k, где F — коэффициент инбридинга, k — число рецессивных генов вредных или летальных на каждого общего предка. Так как среднеазиатские популяции характеризуются достаточно высоким средним коэффициентом инбридинга (0,01), то его следует добавить к коэффициенту инбридинга из родословной. Значения риска проявления рецессивной патологии (летали + наследственные болезни) в семьях с разной степенью кровного родства представлены в табл. 2.

Таблица 2

8. Риск рождения больного ребенка у супругов — кровных родственников, имеющих пораженных родственников (рис. 4), если предки как для супругов, так и для пораженного родственника частично общие, складывается из риска гомозиготности по вредным и летальным генам и гомозиготности по конкретному рецессивному гену, обусловившему заболевание в семье.

Наш опыт показывает, что примерно в 10% родословных встречаются по 2 и более семей, имеющих общих предков, супруги в которых являются близкими родственниками. Кроме того, поскольку наследственные заболевания глаз часто не влияют на продолжительность жизни и плодовитость, возможны браки между больным и его родственником, при которых риск носительства мутантных генов у фенотипически здорового супруга может быть достаточно высоким, а риск появления заболевания у потомства составит не 25%, а 50%.

9. В популяциях с высокой частотой кровно-родственных браков и высокой частотой рецессивных заболеваний иногда возникает ситуация псевдодоминирования, возможность которой должна учитываться при медико-генетическом консультировании. Риск рождения последующих больных сибсов в таких семьях равен 100% (рис. 5).

10. В популяциях с высокой частотой кровно-родственных браков положительная брачная ассортативность может влиять на частоту Х-сцепленных рецессивных заболеваний. В семьях с Х-сцепленными рецессивными заболеваниями могут появляться больные девочки в силу их гомозиготности по мутантному гену.

Учитывая клинико-генетические особенности популяций с высокой частотой кровно-родственных браков, медико-генетическое консультирование целесообразно проводить в месте локального накопления заболеваний, в кишлаках. Прогноз риска рождения больного ребенка дается врачом-генетиком после обследования каждого члена семьи здорового и с патологией органа зрения бригадой врачей, включающей офтальмолога, педиатра, синдромолога.

Рис. 2. Родословная семьи с аутосомно-рецессивным заболеванием

Рис. 3. Родословная семьи с Х-сцепленным рецессивным заболеванием

Рис. 4. Родословная семьи, в которой супруги состоят в кровном родстве, и у одного из супругов родственники больны наследственным заболеванием

Рис. 5. Родословная семьи с псевдодоминантным типом наследования